在人类与病害虫的漫长斗争中，源自土壤微生物的天然产物始终是璀璨的宝库。其中，阿维菌素(Avermectins)及其衍生物家族，犹如一把“生物利剑”，它的发现者荣获了2015年诺贝尔生理学或医学奖。这类由微生物发酵产生的高效、低毒、广谱的生物源杀虫剂，自上世纪80年代由默克公司推向市场以来，已成为全球范围内保障粮食安全、农产品安全、畜牧业健康和公共卫生的基石药物。据统计，至2024年，阿维菌素全球市场规模已高达13.71亿美元，而其衍生出的伊维菌素、多拉菌素等新一代药物，市场规模更是分别达到了惊人的33.3亿美元和1.34亿美元，需求增长迅猛。它不仅守护着万里良田，更曾让超过2亿非洲人免于河盲症的折磨，被誉为“来自东方的神药”。
然而，在这片繁荣的背后，却隐藏着一个不容忽视的现实：尽管中国是全球阿维菌素原料药的生产大国，但在高附加值新型衍药物的生物制造技术上，尤其是在菌种发酵效价、产物纯度和生产工艺等核心环节，我国长期落后于国际原研巨头。如何突破“量大而不强”的瓶颈，实现从“中国制造”到“中国智造”的跨越，成为中国科学家和产业界必须攻克的时代课题。
正是在这样的背景下，一个汇聚了顶尖智慧的“阿维菌素产学研国际联盟”应运而生。它集结了中国科学院微生物研究所王为善研究员团队、华东理工大学张立新教授团队、中国农业科学院植物保护研究所李珊珊研究员团队等国家级科研力量，并与国内阿维菌素产业的龙头企业——河北兴柏药业集团有限公司，形成了紧密的“产学研”协同创新体。整个联盟团队怀揣着同一个梦想，那就是坚持四个面向的精神——坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康，不断向科学技术广度和深度进军，不仅要追赶，更要引领，要在中国土地上，用中国人的智慧，创造出世界领先的阿维菌素类药物，彻底扭转核心技术的被动局面。
二十年磨一剑，兴柏药业坚守破壁之路
产学研合作，核心在于“产”，任何伟大的实验室成果，若无法跨越产业化应用的“死亡之谷”，终将是镜花水月。而河北兴柏药业，正是这样一位坚定、执着且富有远见的“摆渡人”，公司成立于2004年，主营生物制药及生产，拥有国内最高水平的生物农药发酵技术，具备对阿维菌素产业链核心资源的全面控制能力。
对于兴柏药业而言，投身阿维菌素领域并非一时的追逐热点，而是一场长达十余年的战略坚守。他们深知，作为生物农药，其研发周期长、技术门槛高、资金投入巨大，是一场考验耐心和定力的“马拉松”。尤其是面对线虫防治这个世界性难题——我国每年因线虫病害造成的经济损失高达800亿元，传统化学农药面临耐药性与环境压力双重困境——开发一款高效、安全、拥有自主知识产权的生物农药，既是巨大的市场机遇，更是沉甸甸的社会责任。
兴柏药业的投入是全方位的，从构建先进的研发平台到建设符合国际标准的生产线，从与联盟内顶尖团队开展深度研发合作到持续不断的资金支持，展现了一家现代化药企的前瞻视野。他们将企业的产业化需求、工艺与高校院所的前沿基础研究、原始创新能力深度融合。这种深度融合并非简单的技术转让，而是从课题源头开始，就共同定义问题、共同攻关、共担风险、共享成果。
这份坚守，最终迎来了破壁的时刻，“阿维菌素产学研国际联盟”团队基于在合成生物学领域的深厚积累，特别是此前已将阿维菌素产量提升至9.3 g/L世界最高水平(获2016年国家科技进步二等奖)的成功经验，再次向更高峰发起冲击。他们聚焦于阿维菌素众多组分中一种具有优越杀线虫活性的单一组分——B2a。然而，在天然的阿维菌素发酵液中，各种组分混杂，要实现B2a单一组分的高纯度、大规模生产，是横亘在产业化道路上的巨大技术壁垒。
兴柏药业与联盟团队并肩作战，投入资源配合中试放大实验，验证工艺路线的可行性。最终，团队成功开发出全球首个能够专一性、高效率生产高纯度B2a组分的生产菌株，并将其命名为“柏威霉素(Baiweimectin)”。作为具有优越杀线虫活性的新型阿维菌素类药物，实现了高纯度生物制造，其发酵产量达到了工业化应用的8.4 g/L(120吨规模)高水平，而且柏威霉素系列衍生物也在持续研发中。这不仅是一个新药物的诞生，更标志着我国在阿维菌素高纯度单一组分生物制造领域取得了从0到1的重大突破，打破了国外长期的技术垄断。
破局与新生，创新联盟协同智造之光
柏威霉素的诞生，绝非偶然灵光一现，而是“阿维菌素产学研国际联盟”系统性创新能力的集中体现，是一场合成生物学赋能传统产业升级的经典战役。
联盟的优势在于它并非松散结合，而是深度耦合的创新共同体。它集结了生物反应器工程、微生物代谢、微生物资源开发等多个国家重点实验室的顶尖力量，实现了从微生物资源挖掘、基因编辑与合成生物学设计、代谢途径优化到最终产业化应用的全创新链覆盖。
面对链霉菌这类工业微生物“底盘”复杂、难以通用化改造的世界性难题，以王为善、张立新、李珊珊等科学家为核心的团队，展现出了深刻的科学洞察力和卓越的工程创新能力。他们没有陷入传统的“试错”模式，而是选择直击核心——理解并驾驭微生物自身的调控规律。
他们的研究发现了链霉菌群体感应系统中“趋异进化，趋同识别”的奇妙规律，并基于这一底层生物学规律，开发了一套名为“SMARTS”的普适性重编程工程策略。这套策略如同为复杂的链霉菌细胞编写了一套“智能操作系统”：
首先，他们构建了智能控制系统(SMARTS)：这是一套人工设计的正交、多路动态控制系统，能够精准响应不同的群体感应信号，如同给细胞安上了多个互不干扰的“开关”，可以定时、定量地开启或关闭特定代谢通路。
其次，他们提出了多靶点适配原则与标准化流程：基于对链霉菌次级代谢网络的共性理解，他们不再孤立地优化单个基因，而是像交响乐指挥一样，协同优化多个与高产直接或间接相关的靶点，使细胞的“生产力”达到最大化和谐。
最终，他们创制出高产菌株并实现产业化：应用上述策略，成功开发出生产柏威霉素的高产阿维链霉菌菌株。最令人振奋的是，该技术在河北兴柏药业的120立方米巨型工业发酵罐中同样表现出了惊人的鲁棒性和稳定性，成功实现了从“毫升”实验室摇瓶到“立方米”工业反应器的完美跨越，证明了其巨大的产业化价值。
这项系统性、原创性的工作，于2025年8月15日再次荣登国际顶级期刊Nature Biotechnology。多位院士在点评中均指出，这项工作是从底层基础认识到上层技术应用的成功典范，为工业微生物的“智能设计”与“高效智造”提供了可复制、可推广的全新范式，极大地推动了我国从“生物制造大国”向“生物制造强国”的迈进。
目前，由兴柏药业主导推动的柏威霉素，正在中国乃至全球同步申报农药登记证。这意味着，该款凝聚着中国智慧、诞生于中国土地的绿色新药，即将走出国门，服务全球农业，为世界粮食安全贡献中国方案。
阿维菌素产学研国际联盟研发柏威霉素的事迹，是一个关于信念、智慧与协作的故事。展现了中国科学家面对技术壁垒时的勇于创新，以及中国企业面对长远投入时的坚守与担当，更讲述了“产-学-研”深度融合所能迸发出的巨大能量。阿维菌素类原料药智能生物制造的成功范例也将为我国其它活性天然产物智造、品种改良和节能减排、产业化升级提供有益的理论、思路和方法。
河北兴柏药业，作为该项研究中产业端的核心代表，以其多年的坚持和投入，证明了企业作为创新主体的关键作用。而柏威霉素的成功，不仅仅是兴柏药业或联盟团队的胜利，更是中国生物制造产业整体升级的一个缩影。它标志着我国在这一重要的战略新兴领域，正从过去的“跟跑”“并跑”，开始在部分领域实现“领跑”。
展望未来，联盟的目光已投向伊维菌素、多拉菌素等更多新型阿维菌素衍药物的生物制造制高点。这条以合成生物学为引擎、以产学研紧密协同为轨道的“中国智造”之路，必将越走越宽，为保障国家粮食安全、人民生命健康，乃至为全球可持续发展，输出更多的中国智慧、中国方案和中国力量。
让我们拭目以待，在将“生物制造”从技术概念转化为驱动农业绿色转型的星辰大海，正等待中国的探索者驶向更远的深蓝。（文/丁旭）
